Surveillance traditionnelle de l’OE

Traditionnellement, les procédés de stérilisation à l’oxyde d’éthylène (OE) sont régulièrement contrôlés avec des indicateurs biologiques composés du micro-organisme Bacillus atrophaeus, habituellement inoculé sur un support papier de 1,5 x 0,25 pouces. Un bon exemple d’un indicateur biologique est la bandelette de test bactérien Spordex® (STERIS).

Aux fins de contrôle de routine, les indicateurs biologiques sont placés dans toute la charge du stérilisateur et soumis au procédé de stérilisation. À la fin du traitement, les indicateurs biologiques sont retirés de la charge et acheminés au laboratoire d’essais où ils sont placés dans un milieu de croissance spécial et soumis à des conditions de croissance optimales pendant 7 jours (comme stipulé dans USP1). Après la période d’incubation de 7 jours, la croissance négative des indicateurs biologiques démontre que le procédé de stérilisation est efficace. La charge du stérilisateur peut alors être prise en compte pour la mise sur le marché, à condition que tous les autres critères de mise sur le marché soient respectés.

Lorsqu’on a recours à ce contrôle traditionnel avec des indicateurs biologiques du procédé de stérilisation OE, des dépenses sont engagées de deux manières. Premièrement, il y a les dépenses correspondant aux indicateurs biologiques et tests de laboratoire associés. Deuxièmement, il y a une grande quantité de capital immobilisé dans les stocks qui doivent être maintenus « en l’état » jusqu’à ce que les tests de laboratoire soient achevés (7 jours).

Outre les dépenses, l’utilisation d’indicateurs biologiques augmentera les risques en raison de la possibilité de contamination de l’indicateur pendant qu’il est manipulé dans le laboratoire d’essai. Dans la plupart des cas, la défaillance d’un indicateur biologique, même si elle est induite par le laboratoire, serait considérée comme un échec de stérilité et impliquerait l’obligation de retraitement de tous les matériaux qui étaient contenus dans la charge du stérilisateur. Cela augmente les coûts à la fois du système de contrôle et des stocks détenus.

Une autre méthode de surveillance à envisager

La norme ANSI/AAMI/ISO 11135-1 : 2007, intitulée « Stérilisation des produits de santé – Oxyde d’éthylène – Partie 1 : Exigences de développement, de validation et de contrôle de routine d’un processus de stérilisation pour des dispositifs médicaux » définit la libération paramétrique comme étant la « déclaration qu’un produit est stérile, sur la base d’enregistrements démontrant que les paramètres du procédé ont été respectés dans les tolérances spécifiées. »

Simplement, la libération paramétrique permet au produit d’être mis sur le marché uniquement sur la base des enregistrements de procédé au lieu du test de stérilité de l’indicateur biologique traditionnel. L’avantage est l’élimination des coûts de traitement de routine et des risques associés à des indicateurs biologiques et des tests de laboratoire. En outre, la plupart des entreprises réalisent des économies supplémentaires associées à un temps de stockage de produits non homologués réduit (à condition que le temps de retenue du résidu OE soit plus court que les durées d’incubation biologique).

Qualification de performance du procédé (microbiologique)

ANSI/AAMI/ISO 11135-1 fournit des options pour la qualification de performance du traitement conformément au procédé de stérilisation OE sous forme d’Annexe A et Annexe B de de référence de la norme (remarque : d’autres conseils figurent dans la norme ISO 14161).

L’Annexe A, intitulée « Détermination du taux de létalité du procédé de stérilisation – Approche Indicateur biologique/charge biologique » décrit une méthode où les déterminations de la résistance sont démontrées pour l’indicateur biologique et par rapport à la charge microbienne des produits naturels.

La procédure consiste à exécuter un processus prédéfini à des temps d’exposition progressifs et à déterminer le taux de létalité (taux d’inactivation) délivré. La connaissance de ce taux ainsi que de la population et de la résistance relative de la charge microbienne permet d’établir un temps d’exposition de sorte qu’un niveau d’assurance de stérilité (NAS) puisse être prédit.

L’Annexe A décrit deux options pour l’analyse des données.

  1. Énumération directe : L’énumération directe est le processus de détermination de la létalité du procédé de stérilisation par la construction d’une courbe de survie en utilisant l’énumération directe (dénombrements physiques par des dilutions en série) des organismes survivants. Au moins cinq points employant des temps d’exposition progressifs, tous les autres paramètres (sauf le temps) restant constants, sont utilisés. Les données générées permettront le calcul du temps d’exposition nécessaire pour obtenir la stérilité de l’indicateur biologique.
  2. Fraction négative : La méthode de la fraction négative exige également des temps d’exposition progressifs pour assurer l’existence de survivants, mais les méthodes d’essais postérieurement au traitement sont différentes. Pour cette méthode, un minimum de cinq temps d’exposition est nécessaire. Après exposition au procédé, les échantillons sont analysés par immersion directe dans le milieu de culture approprié (réussite/échec) au lieu du dénombrement physique effectué dans la Méthode A. En utilisant les données générées et les modèles statistiques fournis dans la norme (Holcomb-Spearman Karber ou Stumbo Murphy Cochran), la cinétique de mortalité ou valeur D, peut être calculée. En utilisant les données de la valeur D, un temps d’exposition nécessaire pour obtenir le niveau d’assurance de stérilité souhaité peut être déterminé.

Discussion TechTeam

Sur le plan historique, l’utilisation de « développement de procédé » par les méthodes d’énumération directe ou de fraction négative (détermination de la valeur D) répondait à des exigences (ANSI/AAMI/ISO 11135 : 1994) relatives à la validation d’un processus de libération paramétrique. Selon l’opinion des experts de l’industrie (ISO) à cette époque, le fait que ces méthodes de validation favorisent une meilleure compréhension de la létalité délivrée par le procédé choisi devait donc constituer une exigence pour la libération paramétrique.

Malheureusement, les conditions requises en matière de temps d’exposition progressifs qui favorisent des survivants partiels des indicateurs biologiques sont extrêmement difficiles à satisfaire et, dans de nombreux cas, conduisent à des efforts importants et coûteux de développement/validation de processus. La complexité du programme et le fardeau financier associé aux tests de laboratoire coûteux ont empêché de nombreux clients de poursuivre les options de libération paramétrique.

Après de nombreuses discussions au sein du groupe ISO, l’édition 2007 de la norme a été révisée pour permettre la validation d’un processus de libération paramétrique en utilisant la méthode de surdestruction. La méthode de surdestruction est utilisée depuis de nombreuses années et continue d’être la méthode de qualification de performance du procédé OE qui prédomine au sein de l’industrie aujourd’hui. L’Annexe B identifie les méthodes utilisées pour valider la méthode de surdestruction.

Annexe B : « Détermination prudente du taux de létalité du procédé de stérilisation – Approche de surdestruction ».

La méthode de surdestruction implique l’exécution d’un total de trois cycles (1/2 temps d’exposition OE) consécutifs qui se traduisent par une inactivation totale des indicateurs biologiques (dont la population initiale ne comptait pas moins de 106). En démontrant l’inactivation de 106 IB en utilisant la moitié du temps d’exposition, un niveau d’assurance de stérilité (NAS) de 106 est assuré lorsque le temps d’exposition est doublé pour le cycle complet de routine.

Outre les trois demi-cycles réussis, la norme exige l’exécution d’un cycle de courte durée (fractionnel) à partir duquel des survivants peuvent être récupérés pour démontrer (valider) l’adéquation de la technique de récupération. En outre, c’est pendant ce cycle fractionnel qu’il est prouvé que la résistance de la charge microbienne est inférieure ou égale à la résistance de l’indicateur biologique.

Qualification de performance du procédé (physique)

Comme indiqué dans la norme, la qualification de la performance physique doit démontrer :

  1. la reproductibilité du procédé et devra inclure un minimum de trois tests de qualification consécutifs planifiés dans lesquels tous les critères spécifiés sont respectés ;
  2. que les critères d’acceptation spécifiés sont satisfaits à travers toute la charge pendant la durée de la spécification de routine proposée.

Les éléments de la QP physique peuvent être effectués au cours de la QP microbiologique. Si a) est effectuée en parallèle à la QP microbiologique, alors au moins un test de qualification supplémentaire doit être réalisé conformément à cette exigence.

La QP physique devra confirmer le procédé notamment en ce qui ce qui concerne les points suivants :

  1. à la fin du temps de pré-conditionnement défini (le cas échéant), la charge de stérilisation figure à l’intérieur des plages définies pour la température et l’humidité ;
  2. le temps écoulé maximal spécifié entre la fin du pré-conditionnement (le cas échéant) et le début du cycle de stérilisation est approprié ;
  3. l’oxyde d’éthylène gazeux a été admis dans la chambre de stérilisation ;
  4. l’augmentation de la pression et la quantité d’oxyde d’éthylène utilisé ou la concentration d’oxyde d’éthylène dans la chambre de stérilisation sont dans les plages spécifiées ;
  5. au cours du cycle de stérilisation, la température et l’humidité de la chambre et, le cas échéant, d’autres paramètres du procédé sont dans les plages documentées dans la spécification du processus de stérilisation ;
  6. la température de la charge de produit lors de l’exposition est dans la plage définie ;
  7. pendant l’aération, la charge de stérilisation est dans la plage de température spécifiée.

Pour les établissements qui ont des configurations de charge variables, l’ampleur dans laquelle la variation affecte le processus de stérilisation doit être évaluée. Il doit être démontré que le produit stérilisé selon le procédé permet d’obtenir le niveau d’assurance de stérilité requis.

Examen et approbation de la validation

À la fin des procédures de validation, un rapport doit être préparé qui décrit ou cite en référence le produit spécifique validé, les schémas de chargement définis et la spécification documentée relative au procédé. Le rapport comprendra la valeur et les tolérances pour :

le pré-conditionnement (le cas échéant) :

  • le temps passé dans la chambre/zone, la température et l’humidité de la chambre/zone ;
  • la température minimale du produit admissible pour entrer en pré-conditionnement ;
  • la température et l’humidité de la charge de stérilisation ;
  • le temps écoulé maximal pour le transfert.

Conditionnement (le cas échéant) :

  • le niveau initial de vide (taux et temps) ;
  • la durée de maintien sous vide (essai d’étanchéité) ;
  • le temps passé dans la chambre et les conditions de la chambre ;
  • la température et l’humidité de la charge de stérilisation ;

Injection d’oxyde d’éthylène et exposition :

  • l’augmentation de la pression OE, le temps et la pression finale ;
  • la concentration en OE déterminée indépendamment de l’augmentation de la pression en utilisant au moins un des paramètres suivants :– masse de l’OE utilisée ;– volume de l’OE utilisé ;– mesure directe de la concentration en OE.
  • température de la chambre du stérilisateur ;
  • temps d’exposition ;
  • température de la charge de stérilisation ;
  • uune indication de l’activité du système de recirculation (s’il est utilisé) durant l’exposition.

Aération (le cas échéant) :

  • temps et température ;
  • fluctuations de pression (le cas échéant) dans la chambre ou la salle ;
  • taux de variation de l’atmosphère de la salle ;
  • température de la charge du stérilisateur.

Si la libération paramétrique doit être utilisée, la validation devra établir :

  1. la valeur et les tolérances correspondant à l’humidité de la chambre par mesure directe durant le conditionnement ;
  2. la valeur et la tolérance pour la concentration d’oxyde d’éthylène, déterminées par une analyse directe de l’atmosphère de la chambre sous forme d’intervalles définis suffisants pour vérifier les conditions requises tout au long du temps d’exposition.

Exigences relatives à la requalification

Si la libération paramétrique doit être utilisée, les exigences supplémentaires suivantes (par rapport à une validation de libération biologique) s’appliquent :

  1. la requalification devra être effectuée au moins une fois par an ;
  2. la requalification devra inclure la confirmation du NAS spécifié à l’issue des études microbiologiques.

Considérations spécifiques à la libération paramétrique

Lors de la conception d’un programme de libération paramétrique, des ajustements spéciaux sont apportés aux paramètres de validation pour assurer que le « procédé de routine » relève bien des « limites acceptables » chaque fois qu’une charge est traitée en routine. Ceci est accompli par la validation dans les conditions « les plus défavorables » conçues pour fournir une large « fenêtre de traitement » pour le traitement de routine.

  1. demi-cycles :Simulation des conditions hivernales pour tous les demi-cycles :Pour s’assurer que le pré-conditionnement (le cas échéant) est efficace indépendamment des conditions climatiques ou de l’emplacement de l’installation, chaque charge de validation du demi-cycle est exposée à des conditions hivernales simulées avant le demi-cycle de traitement. Les résultats biologiques réussis lors de la mise à l’épreuve avec ce conditionnement de la charge représentant le cas le plus défavorable assurent que le procédé est efficace dans toutes les conditions, quel que soit le moment de l’année ou l’emplacement de l’installation.Humidité relative durant le conditionnement :

    Au cours de chaque demi-cycle, le point de consigne pour le conditionnement est défini en dessous de la valeur nominale (routine) pour démontrer la létalité adéquate du procédé dans la région inférieure de la plage de traitement de l’humidité relative. La valeur de l’humidité relative déclarée pour le demi-cycle réussi est utilisée pour servir de valeur minimale de routine pour la fin du conditionnement qui est une exigence pour la libération paramétrique.

    Établissement d’une concentration OE minimale durant l’exposition :

    au cours de chaque demi-cycle, le point de consigne pour l’injection de gaz est défini sur la valeur nominale (de routine) moins 50 mg/l. La concentration minimale déclarée pour le demi-cycle réussi est la valeur minimale de routine pour l’exposition qui est une exigence pour la libération paramétrique.

  2. cycles complets :au cours de chaque cycle complet (charges complètes), le point de consigne pour l’injection de gaz est défini sur la valeur nominale (routine) plus50 mg/l. La concentration maximale déclarée pour le cycle complet réussi est la valeur maximale de routine pour l’exposition qui est une exigence pour la libération paramétrique.
  3. Charges mixtes :Pour les clients qui présentent des charges mixtes à l’installation de stérilisation, un quatrième demi-cycle est recommandé en utilisant la configuration de chargement minimum à la densité minimale. Cette charge est traitée dans un demi-cycle de mise à l’épreuve biologique en employant des conditions de cycle minimales. Les résultats biologiques réussis en utilisant cette condition de chargement minimum, lorsqu’ils sont étayés par les demi-cycles de chargement maximum réussis, servent à valider le procédé pour tout mélange de charges allant du chargement minimum qualifié au chargement maximum qualifié.

Références

  1. Pharmacopée des États-Unis, USP 31ème édition, 2008.
  2. ANSI/AAMI/ISO 11135-1 : 2007. Stérilisation des produits de santé — Oxyde d’éthylène — Partie 1 : Exigences relatives à la mise au point, à la validation et au contrôle de routine d’un procédé de stérilisation pour les dispositifs médicaux.
  3. ANSI/AAMI/ISO 11135-2 : 2008. Stérilisation des produits de santé — Oxyde d’éthylène — Partie 2 : Directives relatives à l’application de la norme ANSI/AAMI/ISO 11135-1.